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上海酶聯(lián)生物研究所


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研究發(fā)現(xiàn)新型FGFR1選擇性小分子抑制劑

閱讀：369發(fā)布時間：2011-9-13

FGFR屬于受體型蛋白*激酶，該家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程。由于作用廣泛，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴(yán)格調(diào)控。

在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過表達(dá)導(dǎo)致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、不良預(yù)后等密切相關(guān)，并且在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中也發(fā)揮重要作用。因此，F(xiàn)GFR被*為是抗腫瘤重要靶點，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來越多的關(guān)注。

研究人員通過合理的藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一類新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母體的成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）選擇性小分子抑制劑。分子水平研究結(jié)果顯示，部分化合物具有較強FGFR1抑制活性，并且表現(xiàn)出良好的構(gòu)效關(guān)系；計算機模擬分子對接結(jié)果表明高活性化合物能與FGFR1的ATP位點結(jié)合，從而發(fā)揮其FGFR抑制作用。細(xì)胞水平研究結(jié)果顯示，該類化合物在FGFR1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞株中表現(xiàn)的增殖抑制活性與其對FGFR1抑制活性呈正相關(guān)，IC50值在微摩爾水平甚至低于1微摩爾。

這一系列化合物的前體8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈具有合成方法簡單、易于衍生的優(yōu)點。從發(fā)現(xiàn)至今數(shù)年間，8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已經(jīng)應(yīng)用于離子識別、生物分子成像、腫瘤診斷以及*等領(lǐng)域。已報道的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈衍生物表現(xiàn)出較強的體外抗腫瘤活性以及靶標(biāo)多樣性。8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位發(fā)生芳香親核氫取代反應(yīng)，被N、O、S等親核試劑取代。由于其易于合成及衍生的優(yōu)勢，以及顯著的體外抗腫瘤活性，該類化合物表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景和應(yīng)用價值。

 


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