“理解腫瘤疾病的分子機制、腫瘤細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，有助于設(shè)計具有良好靶向性的抗腫瘤藥物。”5月19日，清華大學(xué)深圳研究院副院長蔣宇揚教授在接受《科學(xué)時報》記者采訪時表示，以蛋白激酶為靶點的抗腫瘤藥物研發(fā)已成為上的研究熱點。
目前，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)了100多種不同的癌基因，其中蛋白激酶引起了廣泛的關(guān)注，它們在腫瘤細胞中的異常表達與腫瘤新生血管的生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤的*抗性等密切相關(guān)。
因此，以蛋白激酶為靶點進行抗腫瘤藥物設(shè)計似乎讓許多腫瘤患者看到了新的希望，也給許多制藥企業(yè)帶來了新的商機。據(jù)統(tǒng)計，僅2007年的抗腫瘤藥物銷售收入就高達414億美元。
抗腫瘤藥物研發(fā)的瓶頸
“攻克腫瘤是每個醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者共同的夢想。”蔣宇揚說，腫瘤已成為人類目前死亡的*大病因。而目前我國生產(chǎn)的抗腫瘤藥物幾乎全部是仿制藥品，缺乏具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥。
雖然國外不斷有新的抗腫瘤藥物出現(xiàn)，但是大多數(shù)抗腫瘤藥具有藥代動力學(xué)參數(shù)個體差異性大、治療指數(shù)低、毒副性較大等缺陷。
究其原因，蔣宇揚認為主要有兩點：*，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物設(shè)計主要是針對單一靶點，忽略了由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的自動調(diào)節(jié)，因而產(chǎn)生了藥效降低、耐藥性等多個問題；第二，在藥物設(shè)計的早期主要關(guān)注的是化合物對靶標(biāo)作用的活性，而尚未能充分考慮藥代動力學(xué)性質(zhì)、藥物安全性、耐藥性、代謝和內(nèi)分泌個體差異等方面的要求，導(dǎo)致成藥性低。
“這兩個問題已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的瓶頸問題。”蔣宇揚說。
談起以蛋白激酶為靶點進行的腫瘤藥物研發(fā)的情況，蔣宇揚指出，事實證明具有多靶點抑制作用的藥物往往在臨床上相對比單靶點藥物成功，例如抑制PDGFR和VEGFR的多靶點藥物是SUNITINIB，抑制ABL和Src的多靶點藥物DASATINIB，抑制EGFR和HER2的多靶點藥物L(fēng)APATINIB。一個很重要的原因就是在復(fù)雜的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中，上下游的信號之間存在多種，單一的抑制劑不能*達到抑制腫瘤的效果。
多靶點藥物研究難點
到底如何理解多靶點藥物治療呢？
蔣宇揚作了一個形象的比喻：疾病就好比一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)點就好比一個個靶點，而多靶點藥物可以作用到網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的多個結(jié)點，從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，達到的治療效果。
目前，多靶點藥物治療zui為常見的一種形式是多種藥物聯(lián)合用藥，其缺陷在于會增強不良反應(yīng)的發(fā)生，以及藥物相互作用而對藥物的代謝和吸收產(chǎn)生影響。另一種形式是單一組分藥物同時作用于多個分子靶點，即嚴格意義上的多靶點藥物。
“作用于多靶點的單一藥物能同時作用于某一疾病相關(guān)病原體的多個分子靶點，產(chǎn)生多種藥理活性，而且避免了聯(lián)合用藥的缺陷，已經(jīng)成為上新興的學(xué)術(shù)熱點。”蔣宇揚說，多靶點藥物的分子設(shè)計、多靶點蛋白系統(tǒng)的選擇和確認，以及高通量虛擬篩選已成為目前*的多靶點藥物研究難點。
仍需大量基礎(chǔ)理論研究的支持
據(jù)了解，蔣宇揚所*的廣東省化學(xué)生物學(xué)重點實驗室，在腫瘤化學(xué)生物學(xué)研究基礎(chǔ)上已經(jīng)形成了一套兼顧多靶點及藥物多項指標(biāo)評價的抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化系統(tǒng)，提高了先導(dǎo)化合物的成藥性，在藥物先導(dǎo)化合物篩選階段同時虛擬預(yù)測和評價藥物的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）、多藥耐藥性、藥效、藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性。
“我們已經(jīng)建立了23個不同的蛋白激酶多靶點抑制劑篩選系統(tǒng)，如ABL/AKT，ABL/PI3K，ABL/Src，EGFR/HER2/VEGFR/PDGFR/Src，EGFR/VEGFR/PDGFR/IGFR/Src， EGFR/VEGFR/Src等。”蔣宇揚說，他們通過這些蛋白激酶多靶點系統(tǒng)為靶標(biāo)，已經(jīng)對Pubchem等化合物庫中的上千萬個化合物進行了虛擬篩選，共得到了644個化合物母核。
蔣宇揚告訴記者，目前實驗室已經(jīng)得到多個系列的具有蛋白激酶多靶點抑制活性的小分子化合物，主要包括：以ABL/PI3K為靶點的（S）-3-氨基吡咯烷類化合物，所得的部分化合物對腫瘤細胞的有效半數(shù)濃度為3-4?滋M；以VEGFR-2/Src為靶點吖啶類化合物，得到的部分化合物對腫瘤細胞的有效半數(shù)濃度低于2?滋M；以VEGFR-2/PDGFR/EGFR為靶點的苯并咪唑類化合物，得到的部分化合物對腫瘤細胞的有效半數(shù)濃度在nM 級別。
“除此之外，我們正在研究以VEGFR/PI3K等為靶點的咪唑并噻唑類化合物和以ABL/AKT為靶點的NEPT類化合物等多靶點抑制劑。”蔣宇揚說。
不過，蔣宇揚也坦言，多靶點藥物的研究在現(xiàn)階段仍然需要大量的基礎(chǔ)理論研究的支持，包括對于腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制的研究、化合物的高通量虛擬篩選工具的開發(fā)以及生物活性篩選體系的建立等。
