生物通報道  來自中國科技大學的研究人員在新研究中，揭示了GTP酶激活蛋白ACAP4調(diào)控細胞膜動力學的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機制，這一研究對于深入了解腫瘤細胞轉(zhuǎn)移信號通路及調(diào)控提供了一些重要的新線索，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月17日的《美國*院刊》（PNAS）上。
文章的通訊作者是中國科技大學的姚雪彪（Xuebiao Yao）教授，姚教授是我國**“長江學者特聘教授”，現(xiàn)任中國科學技術(shù)大學教授、安徽細胞動力學與化學生物學省級實驗室主任。主要從事細胞周期分子調(diào)控網(wǎng)絡機制及蛋白質(zhì)分子時空動力學調(diào)控機制方面的研究。
ADP核糖基化因子（ARFs）是真核細胞中廣泛表達的且是高度保守的GTP結(jié)合蛋白家族，是Ras超家族成員之一。從生化特性和序列相似性上，ARFs蛋白分為ARF蛋白和ARF相似蛋白。ARF6是*在細胞質(zhì)膜上發(fā)揮功能的ARF蛋白，GTP結(jié)合的ARF6調(diào)節(jié)內(nèi)吞膜的運輸，同時調(diào)節(jié)在細胞外周的細胞骨架變化。有研究報道，ARF6與GTP或GDP結(jié)合的周期性變化是調(diào)節(jié)乳腺癌細胞侵襲的必要條件。目前對于ARF6介導的細胞遷移分子機制仍然知之甚少。在早前的研究中，姚雪彪課題組鑒定出了ARF6蛋白特異性的GTP酶激活蛋白ACAP4。并證實在非表皮生長因子（EGF）刺激下，ACAP4的過表達抑制ARF6被招募到膜皺褶處，但在EGF的刺激下，ACAP4與AFR6共定位于actin豐富的膜皺褶上。ACAP4是ARF介導的膜泡運輸，膜-細胞骨架重排以及腫瘤細胞遷移的調(diào)控因子。然而，對于目前ACAP4調(diào)控細胞質(zhì)膜可塑性的分子機制仍不是很清楚。
在這篇文章中，研究人員證實EGF磷酸化ACAP4 的N-末端BAR（Bin, Amphiphysin, and RSV161/167）結(jié)構(gòu)域Tyr34 位點是細胞質(zhì)膜重塑的必要條件。通過對該結(jié)構(gòu)域進行結(jié)構(gòu)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)BAR結(jié)構(gòu)域調(diào)控了膜曲率（membrane curvature）。當受到EGF刺激時，細胞ACAP4的Tyr34位點磷酸化，隨后提高了ACAP4同源二聚體曲率。在體外實驗中，研究人員證實模擬磷酸化的ACAP4突變體具有脂質(zhì)結(jié)合活性，轉(zhuǎn)入模擬磷酸化的ACAP4突變體的細胞顯示成管現(xiàn)象。表達模擬磷酸化的ACAP4突變體促進了ARF-6依賴性的細胞遷移。這些研究結(jié)果表明，在細胞遷移過程中EGF通過引起B(yǎng)AR結(jié)構(gòu)域磷酸化，控制了ACAP4與細胞膜的結(jié)合和質(zhì)膜動力學。為解析磷酸化修飾ACAP4蛋白在不同微環(huán)境中調(diào)控腫瘤細胞轉(zhuǎn)移可塑性與動力學提供了新的線索。新研究工作揭示了BAR結(jié)構(gòu)域*磷酸化是細胞遷移的重要調(diào)控機制，為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移信號轉(zhuǎn)導通路的研究與干預提供了契機。             來源：生物通