近日來(lái)自美國(guó)堪薩斯州立大學(xué)的研究人員結(jié)合使用生物物理與生物化學(xué)技術(shù)在新研究中揭示了細(xì)胞周期重要調(diào)控因子p21蛋白發(fā)揮其功能的機(jī)制，相關(guān)研究成果發(fā)表在一期的《自然化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）雜志上。

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    p21zui初是作為p53的下游基因被發(fā)現(xiàn)的，之后科學(xué)家們針對(duì)其開展的大量研究數(shù)據(jù)表明p21是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白。它參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、衰老及死亡過(guò)程，同時(shí)又與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，在細(xì)胞的生理、病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。過(guò)去的研究證實(shí)p21能夠與cyclin D/cdk形成復(fù)合物使細(xì)胞周期停滯在G1期；它還可以通過(guò)C端與PCNA相互作用，阻斷PCNA活化DNA聚合酶的活性從而抑制DNA的合成，使細(xì)胞周期停滯。然而一直以來(lái)科學(xué)家們?cè)趯?duì)p21的研究中面對(duì)一個(gè)難解之題：即p21蛋白是一種固有無(wú)序蛋白（intrinsically disordered proteins），缺乏穩(wěn)定的三維空間結(jié)構(gòu)。長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家們都認(rèn)為蛋白質(zhì)折疊形成明確的空間結(jié)構(gòu)是其發(fā)揮功能的重要基礎(chǔ)。那么結(jié)構(gòu)無(wú)序的p21蛋白是如何正常發(fā)揮其功能的呢？

   “在過(guò)去很長(zhǎng)的一段時(shí)期里，人們都認(rèn)為蛋白質(zhì)必須折疊形成相應(yīng)的空間結(jié)構(gòu)才能正常發(fā)揮功能。過(guò)去的研究結(jié)果表明穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)對(duì)于蛋白質(zhì)發(fā)揮功能確實(shí)非常的重要，”陳劍寒說(shuō)：“這這一研究中我們利用計(jì)算機(jī)模擬的方法分析了來(lái)自生物化學(xué)和生物物理學(xué)實(shí)驗(yàn)獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)p21發(fā)揮其重要細(xì)胞周期調(diào)控作用的基礎(chǔ)提出了一些更深入的看法。”

    在這篇文章中，陳劍寒等研究人員利用核磁共振分光技術(shù)結(jié)合生物化學(xué)與細(xì)胞分析方法，證實(shí)p21蛋白的螺旋亞結(jié)構(gòu)域LH可發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，LH的結(jié)構(gòu)可變性確保了在與Cdk–cyclin復(fù)合物結(jié)合時(shí)，p21的另外兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)域D1和D2能夠分別特異性結(jié)合在cyclin 和 Cdk亞基保守區(qū)域。研究結(jié)果表明這種適應(yīng)性折疊結(jié)合有可能對(duì)于真核生物中固有無(wú)序蛋白的多重生物功能起重要的調(diào)控作用。

   “研究p21蛋白對(duì)于我們來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)挑戰(zhàn)的工作，因?yàn)樗幱诟叨葎?dòng)態(tài)狀態(tài)。而過(guò)去人們對(duì)于固有無(wú)序化蛋白的機(jī)械研究確實(shí)非常有限。我們知道單是利用實(shí)驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還必須通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬來(lái)提供實(shí)驗(yàn)無(wú)法獲得的重要細(xì)節(jié)。通過(guò)緊密結(jié)合使用這兩種方法我們?cè)敿?xì)地了解了p21結(jié)構(gòu)變化對(duì)于p21功能的影響。這也將在未來(lái)廣泛地應(yīng)用到其他固有無(wú)序蛋白的研究中去，”陳劍寒說(shuō)。

來(lái)源：生物通