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研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶Jmjd3促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化
2017-12-26 閱讀(1073)
Th17細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的一個亞群，其主要分泌IL-17、IL-17F、IL-21和IL-22等細(xì)胞因子，其主要功能是清除細(xì)胞外細(xì)菌和真菌，在多種自身免疫疾病如多發(fā)性硬化、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。近年來，一系列研究揭示了Th17細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，但是表觀修飾蛋白介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制如何參與調(diào)控Th17細(xì)胞的分化過程目前還不清楚。
研究發(fā)現(xiàn)，TCR信號可以快速誘導(dǎo)Jmjd3表達(dá)，敲除Jmjd3基因可以抑制幼稚CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，而不影響Th1、Th2、iTreg細(xì)胞的體外分化。在Jmjd3敲除的CD4+T細(xì)胞中，過表達(dá)Jmjd3能夠回復(fù)Th17細(xì)胞的分化缺陷。重要的是，Jmjd3敲除后，Th17細(xì)胞的體內(nèi)分化也受到抑制，因而Jmjd3敲除小鼠表現(xiàn)為對實驗性自身免疫脊髓炎（EAE）的抵抗。此外，Jmjd3的小分子抑制劑GSK-J4也能特異性抑制幼稚CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。在分子機(jī)制(Molecular Mechanisms)上，研究人員發(fā)現(xiàn)在Th17細(xì)胞中，Jmjd3能夠直接結(jié)合到Th17細(xì)胞的特征性轉(zhuǎn)錄因子Rorgt的啟動子區(qū)域，并減少Rorgt以及IL-17、IL-17F、IL-22等基因啟動子區(qū)域的抑制性H3K27me3水平。該研究揭示了Jmjd3介導(dǎo)的H3K27me3修飾在Th17細(xì)胞分化過程中的重要作用，并提示Jmjd3可以作為治療自身免疫疾病的一個新的靶點(diǎn)。
